来源 | 上海市胸科医院

作者 | 邝言斌（主治医师）

一、引言

非小细胞肺癌（NSCLC）作为肺癌中最常见的类型，一直是全球医学界关注的焦点。其高发病率和死亡率严重威胁着人类的健康。近年来，随着医学研究的不断深入，化疗与靶向治疗在非小细胞肺癌的治疗领域中取得了显著的进展，为患者带来了新的希望和更多的治疗选择。本文将深入探讨非小细胞肺癌的相关知识，并详细解析化疗与靶向治疗在其中所发挥的关键作用。

二、非小细胞肺癌的基本概况

（一）病理类型与特点
非小细胞肺癌主要包括腺癌、鳞癌和大细胞癌等。腺癌是目前最为常见的亚型，尤其在女性和非吸烟人群中发病率较高。其生长方式较为多样，可表现为腺泡状、乳头状、细支气管肺泡状等，且容易发生早期转移，尤其是通过血行转移至脑、骨、肝等远处器官。鳞癌则多与吸烟密切相关，好发于大气道，常呈中央型生长，局部侵犯较为明显，如侵犯支气管壁、纵隔等结构，但相对而言血行转移发生较晚。大细胞癌较为少见，其细胞形态较大，分化程度较低，恶性程度高，预后往往较差。

（二）发病因素
非小细胞肺癌的发病是一个多因素复杂作用的结果。吸烟无疑是最重要的危险因素之一，烟草中的多种致癌物质如尼古丁、焦油、苯并芘等可导致支气管黏膜上皮细胞的基因突变和异常增生。长期暴露于二手烟环境中的人群，其患非小细胞肺癌的风险也显著增加。此外，空气污染，包括工业废气、汽车尾气、室内装修污染等，其中的有害物质如多环芳烃、氡气等可诱发肺癌。职业暴露如长期接触石棉、砷、铬、镍等致癌物质的工人，患非小细胞肺癌的几率也高于普通人群。遗传因素在部分患者中也起到一定作用，某些基因突变或染色体异常可能使个体对肺癌具有易感性。

（三）临床表现与诊断方法
非小细胞肺癌在早期通常无明显症状或仅表现为轻微的咳嗽、咳痰、胸痛等非特异性症状，容易被患者忽视。随着病情的进展，可能出现咯血、呼吸困难、声音嘶哑、体重下降、乏力等表现。对于怀疑非小细胞肺癌的患者，常用的诊断方法包括胸部 X 线检查，可初步发现肺部的肿块或阴影；胸部 CT 扫描则能更清晰地显示肿瘤的位置、大小、形态、与周围组织的关系以及有无纵隔淋巴结转移等情况，对肺癌的诊断和分期具有重要意义。支气管镜检查可直接观察气管和支气管内的病变，并可取组织进行病理活检，明确肿瘤的病理类型。此外，对于外周型肺部病变，还可采用经皮肺穿刺活检获取病理标本。近年来，随着基因检测技术的发展，对肿瘤组织进行基因检测已成为非小细胞肺癌诊断和治疗的重要环节，可检测出如 EGFR、ALK、ROS1 等基因突变或基因融合情况，为靶向治疗提供依据。

三、化疗在非小细胞肺癌治疗中的关键作用

（一）化疗的原理与机制
化疗是利用化学药物来抑制或杀灭癌细胞的一种全身性治疗方法。化疗药物通过多种途径干扰癌细胞的生长和增殖。例如，一些化疗药物可作用于癌细胞的 DNA，破坏其结构或抑制其合成，使癌细胞无法正常进行复制和分裂。像铂类药物（顺铂、卡铂）能与癌细胞 DNA 形成交联，阻碍 DNA 的修复和复制过程；紫杉醇类药物（紫杉醇、多西他赛）则可稳定微管蛋白，阻止癌细胞有丝分裂时纺锤体的形成，从而使癌细胞停滞在分裂期。其他化疗药物如吉西他滨、培美曲塞等也各自通过不同的作用靶点对癌细胞产生杀伤作用。

（二）化疗的适用范围与临床应用
化疗在非小细胞肺癌的各个阶段均有应用。对于早期可手术切除的患者，术后辅助化疗可消灭可能残留的微小转移灶，降低肿瘤复发的风险，提高治愈率。例如，对于 II 期及以上的非小细胞肺癌患者，术后辅助化疗已成为标准治疗方案之一。在局部晚期无法手术切除的患者中，化疗联合放疗可使肿瘤缩小，提高局部控制率，部分患者甚至可获得手术切除的机会，从而改善生存期。对于晚期转移性非小细胞肺癌患者，化疗是主要的姑息治疗手段，能够缓解症状，如减轻咳嗽、咯血、呼吸困难等，延长患者的生存时间，提高生活质量。常用的化疗方案多采用联合用药，如以铂类为基础的联合方案，像紫杉醇 + 顺铂、吉西他滨 + 顺铂、培美曲塞 + 顺铂等，不同的联合方案在疗效和不良反应方面存在一定差异，医生会根据患者的具体情况，如年龄、身体状况、病理类型、基因突变状态等综合考虑选择合适的化疗方案。

（三）化疗的不良反应及应对策略
化疗在杀伤癌细胞的同时，不可避免地会对正常细胞造成损害，从而产生一系列不良反应。骨髓抑制是较为常见的不良反应之一，表现为白细胞减少、血小板减少和贫血等。白细胞减少可使患者容易发生感染，严重时可危及生命，因此在化疗过程中需定期监测血常规，当白细胞计数过低时，可使用粒细胞集落刺激因子等药物促进白细胞生成，并采取预防感染的措施，如加强个人卫生、避免前往人员密集场所等。血小板减少可导致出血倾向，需密切观察患者有无皮肤瘀斑、鼻出血、牙龈出血等症状，必要时输注血小板。贫血可引起患者乏力、头晕、心慌等症状，可根据贫血程度给予输血或使用促红细胞生成素等治疗。胃肠道反应也是化疗常见的不良反应，包括恶心、呕吐、食欲不振、腹泻或便秘等。可在化疗前预防性使用止吐药物，如 5 – 羟色胺 3 受体拮抗剂等，并给予患者饮食指导，建议少食多餐，选择易消化、营养丰富的食物，避免油腻、辛辣刺激性食物。脱发也是化疗常见的不良反应之一，虽然一般不会对患者的身体健康造成严重影响，但可能会对患者的心理产生较大压力，可在化疗前告知患者脱发的可能性，让其做好心理准备，必要时可佩戴假发等。此外，化疗还可能导致肝肾功能损害、神经毒性等不良反应，在化疗过程中需定期监测肝肾功能、神经系统症状等，及时给予相应的治疗和处理。

四、靶向治疗在非小细胞肺癌治疗中的关键作用

（一）靶向治疗的原理与特异性靶点
靶向治疗是一种针对肿瘤细胞特定分子靶点的精准治疗方法。与化疗不同，靶向药物能够特异性地识别癌细胞表面或内部的异常分子，并与之结合，阻断肿瘤细胞的生长信号传导通路，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖，诱导其凋亡，而对正常细胞的影响相对较小。在非小细胞肺癌中，常见的靶向治疗靶点包括表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、ROS1 融合基因等。EGFR 是一种跨膜受体酪氨酸激酶，在细胞的生长、分化和存活等过程中发挥重要作用。当 EGFR 基因发生突变时，如 19 外显子缺失突变、21 外显子 L858R 突变等，可导致其酪氨酸激酶活性异常增强，使细胞过度增殖和存活，促进肿瘤的发生发展。针对 EGFR 突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥希替尼等，可竞争性结合 EGFR 的 ATP 结合位点，抑制其酪氨酸激酶活性，从而阻断肿瘤细胞的生长信号。ALK 基因重排可导致 ALK 融合蛋白的产生，其具有持续的酪氨酸激酶活性，可激活下游多条信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活。克唑替尼是针对 ALK 融合基因的一线靶向药物，能够有效抑制 ALK 融合蛋白的活性。ROS1 融合基因与 ALK 基因在结构和功能上具有一定相似性，克唑替尼同样对 ROS1 融合阳性的非小细胞肺癌患者有效。

（二）靶向治疗的适用人群与疗效评估
靶向治疗并非适用于所有非小细胞肺癌患者，而是主要针对具有特定基因突变或基因融合的患者。因此，在进行靶向治疗前，必须进行基因检测，以确定患者是否存在相应的靶点。对于 EGFR 突变阳性的患者，尤其是亚裔、非吸烟女性肺腺癌患者，EGFR – TKI 治疗具有显著的疗效。多项临床研究表明，与传统化疗相比，EGFR – TKI 可显著提高患者的客观缓解率，延长无进展生存期，且不良反应相对较轻，患者的生活质量得到较好的改善。例如，第一代 EGFR – TKI 药物吉非替尼和厄洛替尼在临床应用中取得了较好的疗效，使许多患者的病情得到有效控制。随着研究的深入，第二代 EGFR – TKI 阿法替尼在疗效和对某些耐药突变的抑制方面显示出一定优势，而第三代 EGFR – TKI 奥希替尼不仅对第一代 EGFR – TKI 耐药后出现 T790M 突变的患者有效，而且在一线治疗中也表现出卓越的疗效，能够进一步延长患者的无进展生存期和总生存期。对于 ALK 重排阳性的患者，克唑替尼治疗的有效率较高，可使大部分患者的肿瘤明显缩小，中位无进展生存期可达 10 – 11 个月左右。后续的二代、三代 ALK 抑制剂如色瑞替尼、阿来替尼等在克唑替尼耐药后的患者中也能取得较好的疗效，进一步改善了患者的预后。在靶向治疗过程中，需定期对患者进行疗效评估，常用的评估方法包括胸部 CT 检查观察肿瘤大小的变化、肿瘤标志物检测等。根据疗效评估结果，可判断靶向药物的有效性，及时发现耐药情况并调整治疗方案。

（三）靶向治疗的不良反应与耐药问题
尽管靶向治疗的不良反应相对化疗较轻，但仍可能出现一些副作用。例如，EGFR – TKI 常见的不良反应包括皮疹、腹泻、肝功能异常等。皮疹多表现为痤疮样皮疹，可发生于面部、颈部、胸部等部位，一般在用药后 1 – 2 周出现，轻度皮疹可通过局部使用糖皮质激素软膏等药物缓解，严重皮疹可能需要调整药物剂量或暂停用药。腹泻也是较为常见的不良反应，可给予止泻药物对症治疗，同时注意补充水分和电解质，防止脱水和电解质紊乱。肝功能异常主要表现为转氨酶升高，需定期监测肝功能，必要时给予保肝药物治疗。ALK 抑制剂克唑替尼可能导致视觉异常、恶心、呕吐、腹泻、水肿等不良反应。视觉异常可表现为视力模糊、闪光、重影等，一般在用药后不久出现，多数患者可耐受，严重时可能需要停药。对于靶向治疗过程中出现的不良反应，应及时给予相应的处理，以提高患者的耐受性和依从性。然而，靶向治疗面临的一个重要挑战是耐药问题。随着治疗时间的延长，肿瘤细胞可能会发生新的基因突变或旁路激活，导致靶向药物失去疗效。例如，EGFR – TKI 治疗后常见的耐药机制包括 T790M 突变、MET 扩增、HER2 扩增等。对于出现耐药的患者，可再次进行基因检测，寻找新的耐药靶点，选择相应的后续靶向药物治疗，如对于 T790M 突变阳性的患者可使用奥希替尼。此外，也可考虑联合其他治疗方法，如化疗、免疫治疗等，以克服耐药，提高治疗效果。

五、化疗与靶向治疗的联合应用及前景展望

（一）联合治疗的理论依据与临床探索
化疗与靶向治疗作用机制不同，二者联合具有潜在的协同增效作用。化疗药物可通过多种方式改变肿瘤微环境，如破坏肿瘤血管、诱导肿瘤细胞凋亡等，这可能增强靶向药物的疗效。同时，靶向药物抑制肿瘤细胞特定信号通路后，可能使癌细胞对化疗药物更加敏感。例如，EGFR 靶向药物可使肿瘤细胞停滞在对化疗药物更敏感的细胞周期阶段，从而提高化疗的杀伤效果。近年来，多项临床研究对化疗与靶向治疗的联合应用进行了探索。在一些针对晚期非小细胞肺癌患者的研究中，化疗联合 EGFR – TKI 相较于单纯化疗或单纯靶向治疗，在无进展生存期和总生存期方面显示出一定的优势。例如，在某些研究中，化疗联合第一代 EGFR – TKI 后序贯第三代 EGFR – TKI 的治疗模式，可进一步延长患者的生存期，延缓耐药的发生。对于 ALK 重排阳性患者，化疗与 ALK 抑制剂的联合应用也在研究中显示出了一定的潜力，能够提高患者的治疗效果。

（二）联合治疗的不良反应管理与个体化治疗
然而，化疗与靶向治疗的联合应用也会增加不良反应的发生风险。由于两种治疗手段的叠加，可能出现更严重的骨髓抑制、胃肠道反应等。因此，在实施联合治疗时，需要更加密切地监测患者的血常规、肝肾功能、胃肠道症状等指标，及时给予相应的支持治疗，如粒细胞集落刺激因子提升白细胞、止吐止泻药物对症处理等。同时，根据患者的具体情况，如年龄、身体状况、基因突变状态、肿瘤负荷等，合理调整化疗药物和靶向药物的剂量和使用顺序，以在保证疗效的前提下，尽可能降低不良反应的严重程度，提高患者的耐受性。此外，随着精准医学的发展，个体化治疗将成为非小细胞肺癌治疗的重要方向。通过对患者肿瘤组织的基因检测、蛋白质组学分析等多组学研究，深入了解肿瘤的生物学特性和个体差异，从而为患者制定更加精准的化疗与靶向治疗联合方案，提高治疗的有效性和安全性。

（三）未来展望
随着医学技术的不断进步，非小细胞肺癌的化疗与靶向治疗仍有广阔的发展前景。一方面，新的化疗药物和靶向药物不断研发，如新型的抗体药物偶联物（ADC），将化疗药物与靶向抗体连接，进一步提高对癌细胞的杀伤特异性；另一方面，对肿瘤生物学和耐药机制的深入理解，将有助于开发更加精准的联合治疗策略，克服耐药性，为患者带来更多的生存希望。此外，免疫治疗与化疗、靶向治疗的联合应用也正在成为研究热点，有望进一步改善非小细胞肺癌患者的预后。同时，随着基因检测技术的不断普及和成本的降低，更多的患者将能够受益于精准的基因检测指导下的化疗与靶向治疗，从而实现非小细胞肺癌治疗的个体化和精准化，提高患者的治愈率和生存率，改善患者的生活质量。

综上所述，化疗与靶向治疗在非小细胞肺癌的治疗中均发挥着关键作用。化疗作为传统的治疗手段，在不同分期的非小细胞肺癌治疗中具有广泛的应用；靶向治疗则以其精准性和高效性为特定基因突变或基因融合的患者带来了显著的疗效优势。二者的联合应用为非小细胞肺癌的治疗开辟了新的思路和方向，尽管目前仍面临一些挑战，但随着医学研究的不断深入，未来有望为非小细胞肺癌患者带来更好的治疗效果和生存前景。患者、家属以及医疗工作者应密切关注相关医学进展，共同努力提高非小细胞肺癌的治疗水平。